A história acompanha Martin Riggs (Clayne Crawford, de Rectify), um policial texano e ex-fuzileiro que, após a morte da esposa e do bebê, se muda para Los Angeles em busca de uma nova vida. Lá ele é designado a trabalhar com o detetive Roger Murtaugh (Damon Wayans, de Eu, a Patroa e as Crianças), um homem que ainda se recupera de um pequeno ataque cardíaco, razão pela qual ele tenta evitar situações estressantes.

O elenco também incluí: Keesha Sharp (American Crime Story) como esposa de Roger; Jordana Brewster (Dallas, Secrets & Lies US) e Kevin Rahm (Mad Men).

Lethal Weapon é uma das novidades da Fox para a programação 2016/2017.