O drama é centrado em uma guerra entre os velhos e os novos deuses. Os seres bíblicos e mitológicos estão perdendo cada vez mais fiéis para novos deuses, que refletem o amor da sociedade por dinheiro, tecnologia, celebridades e drogas. Shadow Moon é um ex-vigarista que agora serve como segurança e companheiro de viagem para o Sr. Wednesday, um homem fraudulento que é, na verdade, um dos velhos deuses, e está na Terra em uma missão: reunir forças para lutar contra as novas entidades.

O elenco da série conta ainda com Gillian Anderson, Emily Browning (como Laura Moon), Crispin Glover, Pablo Schreiber e Orlando Jones. Junto ao trailer, foi anunciada a participação da atriz Kristin Chenoweth, que vai assumir o papel de Easter, reunindo-se mais uma vez com Bryan Fuller após Pushing Daisies.

American Gods estreia em 2017.